mok123(免疫治疗也能“单挑”肺癌！对PD-L1高表达的肺癌患者，PD-L1抑制剂单独使用就能取得良好疗效 | 奇点深度)

2012年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，PD-1/L1抑制剂的早期临床试验闪亮会场，两篇论文也登上《新英格兰医学杂志》[1-2]。而十年后的今天，PD-1/L1抑制剂在肿瘤领域的发展，已经“进入了深水区”。

像是在免疫治疗的主战场——非小细胞肺癌（NSCLC）当中，PD-1/L1抑制剂已经完全主宰了无敏感突变（EGFR/ALK等）患者的一线治疗，但相关的探索一直没有停下。找到最合适的方案，才能让患者得到最大的获益。

比如对PD-L1高表达患者，一线治疗的优选方案是PD-1/L1抑制剂单药，还是联合化疗等其它治疗手段，成为目前颇受关注，争议也很大的一个课题，疗效、安全性、耐药性以及用药成本等因素都需要考量。

而PD-L1抑制剂阿替利珠单抗2020年在临床III期IMpower110研究中的成绩，就给天平上单药治疗的一边，加上了全新的砝码。对于合适的患者群体，免疫治疗确实能够“单挑”NSCLC这个大魔王。

单挑大魔王，免疫治疗的底气从何而来？

如果按照抗肿瘤免疫应答状况，也就是免疫表型划分人体的种种癌症，那么NSCLC大多属于典型的炎症型“热肿瘤”（Inflamed/Hot Tumor），癌细胞PD-L1表达水平高，且肿瘤内浸润的免疫细胞和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）较多[3]。

肺腺癌肿瘤微环境状态

（图片来源：Nature Reviews Cancer）

NSCLC微环境中的PD-L1，有免疫细胞释放干扰素-γ诱导肿瘤细胞（TC）产生的，也有肿瘤浸润免疫细胞（IC）表面存在的。两种PD-L1的意义稍有不同，但都是可以被PD-L1抑制剂所靶向的，这也为PD-1/L1抑制剂的使用提供了理论依据。

当然从这些年的一系列基础研究和临床探索来看，PD-L1表达并不能说是指导免疫治疗完美的Biomarker，它会受到肿瘤内异质性，PD-L1检测精度被活检取样限制等问题的影响，但PD-L1表达仍然是目前临床指导免疫治疗最常用的指标。

例如阿替利珠单抗伴随免疫组化诊断定义的PD-L1高表达患者，是PD-L1表达TC ≥50%或IC≥10%的人群，一般简称为TC3/IC3亚组。另一种诊断的定义则仅按照肿瘤细胞阳性比例分数（TPS）进行评价，PD-L1 TPS≥50%定义为高表达。

2014年《自然》刊登了一篇对阿替利珠单抗早期临床研究175例患者的分析，发现在治疗NSCLC等多种实体瘤时，阿替利珠单抗治疗的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），与IC表达水平呈相关性，IC3患者获益最显著[4]。

IC表达水平与阿替利珠单抗疗效存在相关性

（图片来源：Nature）

此后另一项纳入938例NSCLC患者的分析则显示，阿替利珠单抗单药用于TC3或IC3的PD-L1高表达患者（一线或二线治疗），治疗的ORR、PFS和总生存期（OS）均显著优于PD-L1阴性患者（TC0/IC0）[5]。

而最近几年的基础研究中，还发现了一些阿替利珠单抗起效的新机制，例如直接激活PD-L1阳性的NK细胞抗肿瘤活性、恢复树突状细胞用共刺激分子B7.1激活T细胞的能力等等。

从上面这些背景来看，用PD-L1抑制剂单挑高表达PD-L1的热肿瘤NSCLC理由很充分，预期的战果也应该不错。在临床试验和实践环境中，免疫单药治疗也已经进行了长期的探索，现实中的考量要比实验室更加复杂了。

“无化疗模式”为何当今备受青睐？

PD-1/L1抑制剂单药治疗PD-L1高表达NSCLC患者的源头，可以追溯到帕博利珠单抗单药治疗的KEYNOTE-001研究，这是因为该研究根据对入组患者PD-L1免疫组化的检测实际结果，最早定义PD-L1 TPS≥50%的患者为PD-L1高表达人群。

高表达患者的ORR、PFS、OS等指标，都显著优于PD-L1表达1-49%或<1%的患者[6]。此后专门针对PD-L1高表达患者的KEYNOTE-024研究，进一步证实单药治疗的获益：帕博利珠单抗组中位OS高达30个月，化疗对照组仅为14.2个月[7]。

KN-001研究不同PD-L1表达水平与PFS的关系

（图片来源：NEJM）

该研究中帕博利珠单抗组的24个月生存率为54.8%，与帕博利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC的效果接近：KEYNOTE-189研究中，联合治疗组PD-L1高表达患者24个月生存率为51.9%（治疗鳞癌的KEYNOTE-407研究无相应数据）[8]。

由于还没有专门的头对头研究，直接比较在PD-L1高表达患者中，PD-1/L1抑制剂单药治疗与联合化疗的效果，因此有学者采用这样间接比较的方法，在NCCN临床实践指南中，对PD-L1高表达患者并行推荐单药治疗和联合化疗两种模式。

而治疗PD-L1阳性（TPS≥1%）的KEYNOTE-042研究也证实，帕博利珠单抗的OS获益，仅限于PD-L1高表达患者[9]。但PD-1/L1抑制剂单药治疗的“无化疗”模式在临床实践中受到青睐，还不止与优于化疗的疗效有关。

化疗药物副作用多毒性大的观念，这些年可以说是深入人心，临床上听到化疗就害怕的患者和家属可不在少数。而过往的肺癌一线化疗方案，基本上是含铂双药化疗为主，常见血液学毒性、恶心呕吐等消化道毒性、神经系统毒性等副作用。

化疗副作用经常让患者和家属“草木皆兵”

（图片来源：Pixabay）

这些副作用不仅会影响治疗方案的执行，对癌症患者的生活质量也有很大影响，所以减少化疗甚至无化疗，才会受到医患双方的欢迎。像最近公布的双免疫治疗 两个周期“有限化疗”CheckMate-9LA研究，副作用低而且疗效也不错[10]。

而免疫单药治疗的方案不仅更加简单，而且一线不用化疗，就很难导致化疗耐药性，能把化疗留给后线治疗。有专家表示对于PD-L1高表达的患者，应大力推广单药方案的使用，而联合化疗方案留给肿瘤负荷高、预估预后较差的患者。

所以通过临床研究，取得免疫单药治疗PD-L1高表达患者的成功，就成为了肺癌免疫治疗新的竞争热点，阿替利珠单抗、帕博利珠单抗、Cemiplimab等三种PD-1/L1抑制剂都取得成功，而其中只有阿替利珠单抗是PD-L1抑制剂。

摘下单药一线治疗的“桂冠”

在IMpower110研究取得成功之前，阿替利珠单抗单药一线治疗，也专门经过一项II期研究BIRCH的验证，该研究入组了138例PD-L1表达TC≥5%（TC2/3）或IC≥5%（IC2/3）的初治患者，其中有65例是高表达患者（TC3/IC3）。

阿替利珠单抗在研究中的表现相当不错，一线治疗整体的中位OS为24.0个月，仅限TC3/IC3亚组的话中位OS为26.9个月[11]。在二线治疗的POPLAR、OAK两项研究中，TC3/IC3亚组患者同样从阿替利珠单抗治疗中获益相对最多[12-13]。

BIRCH研究OS数据

（图片来源：Journal of Clinical Oncology）

而IMpower110研究范围则扩大到PD-L1表达阳性（TC或IC≥1%）患者，入组的572例患者中有205例是PD-L1高表达（TC3/IC3），分别在阿替利珠单抗和化疗对照组占38.6%和35.4%，其中阿替利珠单抗组患者吸烟多、基础身体状况稍差。

研究在统计学检验上按顺序进行，首先检验TC3/IC3患者的OS数据是否达到主要终点，然后是TC2/3或IC2/3患者，再接下来才是整体人群，三次检验都达到阳性结果之后，才会正式检验次要终点PFS。

2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布的初步疗效数据显示：在治疗TC3/IC3患者时，阿替利珠单抗组中位OS为20.2个月，而化疗对照组为13.1个月，阿替利珠单抗治疗使患者死亡风险相对下降了41%（HR=0.59）[14]。

IMpower110研究中高表达亚组OS数据

（图片来源：NEJM）

在前不久的世界肺癌大会（WCLC）上，又报告了IMpower110研究的更新随访数据，化疗组高表达患者的中位OS修正为14.7个月[15]，但阿替利珠单抗仍然有5.5个月的OS优势（未正式验证P值）。

阿替利珠单抗的治疗中位OS，也与设计相似的KEYNOTE-042研究中帕博利珠单抗基本一致，两项研究也显示对PD-L1表达阳性但不是高表达的患者，免疫单药治疗没有体现显著的生存获益，这可能与化疗患者后线接受免疫二线治疗有关。

此外在TC3/IC3患者中，阿替利珠单抗组8.1个月的中位PFS，相对化疗组5.0个月也更长（HR=0.63，未正式验证P值），客观缓解率（38.3% vs. 28.6%）和中位缓解持续时间（DoR，尚未达到 vs. 6.7个月）也有优势，这都是免疫治疗的特色。

免疫单药治疗安全性更好的特点，也在IMpower110研究中充分体现：虽然两组患者整体不良事件（AEs）发生率差异不大，但治疗相关AEs/严重AEs和3-4级AEs发生率上，阿替利珠单抗都明显更低，停药患者也更少（6.3% vs. 16.3%）。

IMpower110研究安全性分析

（图片来源：2019 ESMO）

综合疗效和安全性，阿替利珠单抗在PD-L1高表达NSCLC的一线治疗中，完全有资格占据一席之地，美国FDA已在去年批准了阿替利珠单抗的这一适应症，预计国内也将很快批准。

而阿替利珠单抗未来还能成为在研新型免疫治疗的合作基石，比如奇点糕们介绍过的TIGIT抗体，就已经在研究中联合阿替利珠单抗治疗，显著提升了治疗高表达NSCLC患者时的客观缓解率。

在免疫治疗的时代，更精准的治疗有时候确实要通过“做减法”来实现。单药治疗和联合化疗既然都能独当一面，就应该帮它们各自找到合适的战场嘛。

参考资料：

1.Topalian S L, Hodi F S, Brahmer J R, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti–PD-1 antibody in cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2012, 366(26): 2443-2454.

2.Brahmer J R, Tykodi S S, Chow L Q M, et al. Safety and activity of anti–PD-L1 antibody in patients with advanced cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2012, 366(26): 2455-2465.

3.Salmon H, Remark R, Gnjatic S, et al. Host tissue determinants of tumour immunity[J]. Nature Reviews Cancer, 2019, 19(4): 215-227.

4.Herbst R S, Soria J C, Kowanetz M, et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients[J]. Nature, 2014, 515(7528): 563-567.

5.Kowanetz M, Zou W, Gettinger S N, et al. Differential regulation of PD-L1 expression by immune and tumor cells in NSCLC and the response to treatment with atezolizumab (anti–PD-L1)[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2018, 115(43): E10119-E10126.

6.Garon E B, Rizvi N A, Hui R, et al. Pembrolizumab for the treatment of non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 372(21): 2018-2028.

7.Reck M, Rodríguez–Abreu D, Robinson A G, et al. Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 37(7): 537-546.

8.Gadgeel S, Rodríguez-Abreu D, Speranza G, et al. Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(14): 1505-1517.

9.Mok T S K, Wu Y L, Kudaba I, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2019, 393(10183): 1819-1830.

10.Paz-Ares L, Ciuleanu T-E, Cobo M, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (CheckMate 9LA): an international, randomised, open-label, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2021, 22(2): 198-211.

11.Peters S, Gettinger S, Johnson M L, et al. Phase II trial of atezolizumab as first-line or subsequent therapy for patients with programmed death-ligand 1–selected advanced non–small-cell lung cancer (BIRCH)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(24): 2781-2789.

12.Smith D A, Vansteenkiste J F, Fehrenbacher L, et al. Updated survival and biomarker analyses of a randomized phase II study of atezolizumab vs docetaxel in 2L/3L NSCLC (POPLAR)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2016, 34(15_suppl): 9028.

13.Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial[J]. The Lancet, 2017, 389(10066): 255-265.

14.Herbst R S, Giaccone G, de Marinis F, et al. Atezolizumab for first-line treatment of PD-L1–selected patients with NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 383(14): 1328-1339.

15.Herbst R S, et al. FP13.03 - IMpower110: Updated OS Analysis of Atezolizumab vs Platinum-Based Chemotherapy as First-Line Treatment in PD-L1–Selected NSCLC. WCLC 2020.

头图来源：NIH

本文作者 | 谭硕