从历史到现代的全面解读

二甲双胍：神奇的降糖药，多面的作用与深远的影响

在当今医学领域，有一种药物犹如一颗璀璨的明星，在糖尿病治疗以及众多其他健康问题中发挥着不可替代的作用，它就是二甲双胍，二甲双胍的历史可以追溯到20世纪初，而如今，它已经成为全球使用最广泛的口服降糖药之一，广泛应用于2型糖尿病患者，但它的作用绝不仅限于此，随着研究的深入，人们发现它就像一个多面手，在不同的身体系统和生理过程中都有着独特的表现。

二、二甲双胍对血糖调节的核心作用

（一）改善胰岛素抵抗

1、机制

- 胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的重要病理生理基础，正常情况下，胰岛素能够促进细胞摄取葡萄糖，降低血糖水平，在胰岛素抵抗状态下，细胞表面的胰岛素受体敏感性降低，使得胰岛素不能有效地发挥作用，二甲双胍通过多种途径来改善胰岛素抵抗。

- 它可以激活AMP - 活化蛋白激酶（AMPK），AMPK是一种在细胞能量代谢调控中起关键作用的酶，当AMPK被激活时，它可以抑制脂肪酸合成，增加脂肪酸氧化，并且减少肝脏葡萄糖生成，在肌肉等外周组织中，AMPK的激活还能够增加GLUT4转运蛋白向细胞膜的转位，GLUT4是负责将葡萄糖转运进细胞的主要载体，其数量的增加意味着更多的葡萄糖能够进入细胞内被利用，从而提高了细胞对胰岛素的敏感性。

- 二甲双胍还可能影响肠道菌群的组成，近年来的研究表明，肠道菌群与宿主的代谢密切相关，二甲双胍能够改变肠道微生物的种类和比例，例如增加有益菌如短链脂肪酸产生菌的数量，这些短链脂肪酸可以通过G蛋白偶联受体等信号通路间接影响胰岛素信号传导通路，进而改善胰岛素抵抗。

2、临床意义

- 对于2型糖尿病患者来说，改善胰岛素抵抗有助于更好地控制血糖水平，许多2型糖尿病患者的病情发展往往伴随着胰岛素抵抗的逐渐加重，通过服用二甲双胍，可以在一定程度上减缓这一进程，一些研究表明，长期使用二甲双胍可以使空腹血糖和餐后血糖得到明显改善，同时还可以减少胰岛素的用量或者延缓胰岛素治疗的开始时间。

（二）减少肝脏葡萄糖输出

1、机制

- 肝脏是人体内葡萄糖代谢的重要器官，在维持血糖稳态方面发挥着重要作用，肝脏中的糖原分解和糖异生过程是葡萄糖来源的重要途径，二甲双胍通过抑制糖异生来减少肝脏葡萄糖的输出。

- 如前面提到的AMPK的激活，AMPK能够直接磷酸化并抑制丙酮酸羧化酶，丙酮酸羧化酶是糖异生过程中的关键酶之一，它的活性受到抑制后，糖异生的速度就会减慢，二甲双胍还可以通过其他机制影响肝脏内的代谢通路，它可以抑制线粒体呼吸链复合物I的功能，导致细胞内ATP含量相对不足，从而使细胞的能量状态发生改变，在这种情况下，细胞会优先利用现有的能量物质，而不是将底物用于糖异生过程，进一步减少了肝脏葡萄糖的生成。

2、临床意义

- 在糖尿病患者中，肝脏葡萄糖输出过多是导致高血糖的一个重要因素，尤其是在空腹状态下，肝脏持续释放葡萄糖进入血液，使得空腹血糖升高，二甲双胍通过减少肝脏葡萄糖输出，可以有效降低空腹血糖水平，这对于稳定患者的整体血糖状况具有重要意义，这种作用与其他降糖药物联合使用时，可以起到协同效应，提高血糖控制的效果。

（三）增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用

1、机制

- 外周组织如肌肉和脂肪组织是葡萄糖代谢的重要场所，二甲双胍能够增加这些组织对葡萄糖的摄取和利用，除了通过激活AMPK增加GLUT4向细胞膜转位外，二甲双胍还可能通过其他机制发挥作用。

- 它可以影响肌肉细胞内的线粒体功能，线粒体是细胞内的“动力工厂”，负责将葡萄糖等营养物质转化为能量，二甲双胍可能促进线粒体生物发生，即增加线粒体的数量和质量，更多的线粒体意味着细胞能够更有效地利用葡萄糖进行有氧氧化，从而增加了葡萄糖的摄取量，在脂肪组织中，二甲双胍可以调节脂肪细胞因子的分泌，如减少抵抗素的分泌，抵抗素是一种与胰岛素抵抗有关的脂肪细胞因子，它的减少有利于改善脂肪组织对胰岛素的敏感性，进而增加对葡萄糖的摄取。

2、临床意义

- 增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用有助于降低血糖水平，减轻肝脏的负担，对于2型糖尿病患者而言，这意味着他们能够更好地处理体内多余的葡萄糖，减少血糖波动的风险，这也为患者提供了更多的饮食选择空间，因为在正常进食的情况下，身体能够更有效地处理摄入的碳水化合物，避免血糖急剧上升。

三、二甲双胍在心血管方面的潜在作用

（一）改善血脂谱

1、机制

- 二甲双胍对血脂的影响主要体现在降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）和甘油三酯（TG），同时可能轻度升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL - C），其降低LDL - C的机制可能是通过抑制肝脏中胆固醇的合成，二甲双胍可以影响肝脏内胆固醇合成相关基因的表达，如3 - 羟基 - 3 - 甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG - CoA还原酶）的活性，HMG - CoA还原酶是胆固醇合成过程中的限速酶，它的活性降低会导致胆固醇合成减少。

- 对于甘油三酯的降低，二甲双胍一方面通过改善胰岛素抵抗，使胰岛素能够更好地发挥其抑制脂肪分解的作用，当胰岛素抵抗得到改善时，脂肪组织中的脂肪分解减少，游离脂肪酸的释放减少，从而减少了肝脏合成甘油三酯的原料，二甲双胍可能通过影响肝脏内脂肪酸合成和β - 氧化的平衡来降低甘油三酯水平，它能够抑制脂肪酸合成，同时增加脂肪酸氧化，使得肝脏内甘油三酯的合成减少，而分解增多。

2、临床意义

- 改善血脂谱对于心血管疾病的预防具有重要意义，高LDL - C和高甘油三酯水平是动脉粥样硬化的重要危险因素，动脉粥样硬化是心血管疾病（如冠心病、脑卒中等）发生的病理基础，通过服用二甲双胍，糖尿病患者可以在控制血糖的同时，改善血脂异常，降低心血管疾病的发生风险，一些大规模的临床研究也显示，长期使用二甲双胍的糖尿病患者，其心血管事件的发生率相对较低。

（二）抗血小板聚集和改善血管内皮功能

1、机制

- 血小板聚集是血栓形成的关键环节，而血栓形成又是心血管疾病急性发作的重要原因，二甲双胍可能通过多种途径来抗血小板聚集，它可以直接作用于血小板，抑制血小板内的腺苷酸环化酶活性，减少环磷酸腺苷（cAMP）的生成，cAMP是一种重要的第二信使，它的减少可以抑制血小板的活化和聚集。

- 二甲双胍还能够改善血管内皮功能，血管内皮细胞在维持血管正常功能方面起着至关重要的作用，二甲双胍可以增加内皮细胞中一氧化氮（NO）的合成和释放，NO是一种强效的血管扩张剂，它能够舒张血管平滑肌，降低血压，同时还可以抑制血小板的粘附和聚集，二甲双胍还可以减少内皮细胞黏附分子的表达，如血管细胞黏附分子 - 1（VCAM - 1）和细胞间黏附分子 - 1（ICAM - 1），这些黏附分子的减少可以阻止白细胞等炎症细胞与内皮细胞的黏附，减轻血管壁的炎症反应，保护血管内皮的完整性。

2、临床意义

- 抗血小板聚集和改善血管内皮功能有助于预防心血管疾病的发生和发展，在糖尿病患者中，由于高血糖等因素的影响，血管内皮功能容易受损，血小板也处于易激活状态，二甲双胍的这些作用可以在一定程度上对抗这些不利因素，减少心血管并发症的发生，在冠状动脉疾病患者中，二甲双胍的使用可以降低心肌梗死等严重心血管事件的风险。

四、二甲双胍在肿瘤防治方面的潜在作用

（一）抑制肿瘤细胞增殖