direction(精甲锐兵，决胜千“例”｜疗效显著！从DIRECTION临床研究实例看RAIR-DTC治疗新选择)

分化型甲状腺癌（DTC）约占全部甲状腺癌的90%以上，总体预后较好，死亡率较低。但若患者出现远处转移、高侵袭则预后较差¹。鉴于DTC存在血管内皮生长因子及其受体的高表达，以及BRAFV600E突变、RET重排、RAS点突变等基因改变，靶向治疗逐渐成为临床研究热点。DIRECTION研究正是一项评估多靶点激酶抑制剂多纳非尼治疗晚期放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）的III期临床研究，本次天津医科大学总医院郑薇教授将围绕DIRECTION研究中的一则RAIR-DTC病例展开分享，以飨读者。

郑薇教授

天津医科大学总医院核医学科副主任，主任医师，硕导

中国医学影像技术研究会核医学分会常务委员

中国医师协会核医学医师分会青年委员

中国抗癌协会肿瘤核医学专业委员会青年委员

中华医学会核医学分会肿瘤学组委员

天津市医师协会核医学医师分会、常务委员兼总干事

天津医师协会医学科普委员会委员

天津市医学影像技术研究会理事

北京癌症防治学会甲状腺癌专业委员会委员

擅长领域：甲状腺相关疾病的诊断及治疗，围产期甲状腺功能异常的诊断及治疗，甲亢及分化型甲状腺癌的核素治疗，RAIR-DTC的靶向治疗，晚期恶性肿瘤的诊断及核素治疗工作

主要研究方向：自身免疫性甲状腺疾病发病机制及靶向诊疗研究，PET/MR在Graves’眼病疾病进展过程中的临床前分子成像分析及应用研究

患者基本情况

性别：男

年龄：60岁

基本情况：2007年6月7日，患者行甲状腺右叶切除术；6月20日，行右甲状腺癌联合根治术；8月10日，行胸腔镜右肺中叶肿物切除术 甲状腺左叶切除术。2017年9月6日至2018年3月20日，患者接受放射性碘治疗，末次碘治疗肿瘤评估为疾病进展（PD）。个人史：有吸烟史，已戒烟、无饮酒史、过敏史和药物滥用史

患者既往治疗史

2007年6月7日至8月10日患者行甲状腺切除术等

手术治疗：甲状腺右叶切除术 右甲状腺癌联合根治术 胸腔镜右肺中叶肿物切除术 甲状腺左叶切除术。

病理结果：甲状腺乳头状癌（PTC），分级未知。

2017年9月6日至2018年3月20日患者行放射性碘治疗

患者接受放射性碘治疗，治疗后全身显像图提示病灶均不摄碘。末次碘治疗肿瘤评估为PD。

多纳非尼治疗经过

患者基线：身高172cm，体重76kg，BMI 25.69kg/m²，东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG PS）0，既往未接受过系统治疗。

肿瘤基线：TxN0M1（肺转移）。

实验室基线：促甲状腺激素（TSH）0.301 mIU/L（本地实验室）,甲状腺球蛋白（Tg）1.35 ng/mL，甲状腺球蛋白抗体（TgAb）<10.00 IU/mL（中心实验室）。

2019年8月6日，患者随机入组DIRECTION试验，开始口服多激酶抑制剂多纳非尼（300mg，每日两次）。

在入组第8周时，患者疾病稳定（SD），治疗16周时，肿瘤缩小达到部分缓解（PR）。

经独立审评中心（IRC）评估，该患者无进展生存期（PFS）达18.5个月。截至2021年2月28日（研究数据分析截止日期），患者仍在用药中，且一直维持PR状态。

图1: 多纳非尼治疗期间靶病灶和总体疗效中心影像评估

实验室评估

基线至治疗第560天期间，Tg水平及TSH水平变化

图2: 多纳非尼治疗期间的Tg水平及TSH水平变化

影像学检查

基线至治疗第80周期间，靶病灶及总体疗效变化

图3: 多纳非尼治疗期间影像学变化-靶病灶001

图4: 多纳非尼治疗期间影像学变化-靶病灶002

多纳非尼治疗相关不良反应（TRAE）发生情况

整个治疗过程中，患者未发生≥3级的不良事件，多纳非尼安全性良好，其他1-2级不良事件经对症处理后均得到恢复。患者在治疗期间的ECOG PS保持0分，无变化。

图5: 多纳非尼治疗期间TRAE发生情况

病例总结

本例患者为PTC，在甲状腺切除术等手术治疗10年后，接受放射性碘治疗，但末次碘治疗肿瘤评估为PD，且发生肺转移。2019年8月6日，经多项评估，患者符合DIRECTION研究的入排标准，入组该项临床研究。在治疗第8周时，患者达到SD；治疗16周时，肿瘤缩小达到PR；研究数据分析截止日期时，肿瘤一直维持PR状态。经IRC评估，该患者PFS达18.5个月。治疗期间，多纳非尼相关的不良事件为1-2级，可耐受。

专家点评

谭建教授

二级教授、主任医师，博士研究生导师，首届“天津名医”

天津医科大学总医院核医学科学术带头人

现任中国医学影像技术研究会副会长、核医学分会主任委员

天津医学影像技术研究会理事长

天津医师协会核医学医师分会会长

《国际放射医学核医学杂志》副主编

曾任中华医学会核医学分会常委、治疗学组组长、肿瘤学组组长；中国医师协会核医学医师分会常委；天津医学会核医学分会主委

大多数DTC患者的治疗都是基于手术，辅以放射性碘和内分泌治疗。对转移性难治性的甲状腺癌患者来说，治疗的方法十分局限。全身性化疗对晚期转移性甲状腺癌效果有限，缓解率不足25％²。近年来，靶向治疗发展迅速，在延长晚期甲状腺癌患者的生存时间，改善患者的生存质量等方面逐渐发挥重要作用。

多纳非尼是我国自主研发的1类创新药，相继获批用于晚期肝癌一线治疗和局部晚期/转移性RAIR-DTC。其RAIR-DTC相关适应证的获批主要基于DIRECTION研究，该研究不仅荣登2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）优选口头报告，也在2022年美国甲状腺协会（ATA）年会中以口头报告形式惊艳亮相。

DIRECTION研究共纳入191例局部晚期/转移性RAIR-DTC患者，以2:1的比例将其随机分配到多纳非尼组（n=128）或安慰剂组（n=63），主要终点为PFS。经IRC评估，多纳非尼组的中位PFS（mPFS）明显长于安慰剂组（12.9个月vs 6.4个月，HR=0.39, p<0.0001）³。在今年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会中，研究者进一步公布了DIRECTION研究的亚组数据。在所有亚组中，多纳非尼组的mPFS均优于安慰剂组⁴，其中既往酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗史亚组的结果提示多纳非尼在RAIR-DTC的一线治疗和二线治疗中均具有极大应用潜力。在客观缓解率（ORR）和生化反应率方面，多纳非尼组亦显著优于安慰剂组（ORR：23.3% vs 1.7%，p=0.0002；生化反应率：79% vs 8%，p＜0.0001）。

表1. DIRECTION研究各亚组mPFS数据³

DIRECTION是目前纳入中国RAIR-DTC患者最多的研究，本例晚期RAIR-DTC患者在入组8周后达到SD，16周后一直维持在PR状态，PFS长达18.5个月，且不良反应轻微。进一步证实多纳非尼安全有效，临床证据充分，可作为新的治疗选择，为晚期或转移性RAIR-DTC带来福音。

参考文献：

1. 中华人民共和国国家卫生健康委员会.甲状腺癌诊疗指南（2022年版）.2022.4.11.

2. Sherman SI. Targeted therapy of thyroid cancer. Biochem Pharmacol. 2010 Sep 1;80(5):592-601.

3. Y. Lin, H. Yang, F. Shi, et al. Donafenib in Locally Advanced/Metastatic, Radioactive Iodine-Refractory, Differentiated Thyroid Cancer: A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multi-Center Phase III Clinical Trial (DIRECTION). ESMO Abstract 3099.

4. 林岩松. 多纳非尼治疗局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究及亚组分析结果（DIRECTION）. CSCO年会

排版：Babel

执行：Babel

本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

END